Ung thư gan - Tầm soát, chẩn đoán và điều trị

Tóm tắt

Ung thư gan là nguyên nhân gây tử vong hàng thứ 3 trong các loại ung thư trên thế giới. Bệnh rất phổ biến tại các nước đang phát triển, đặc biệt là tại Đông Á và Đông Nam Á. Những nguyên nhân chính dẫn tới ung thư gan là nhiễm viêm gan siêu vi B, siêu vi C, hay xơ gan mãn tính. Sự phổ biến của những bệnh này tại Việt Nam (VN) đòi hỏi việc nâng cao nhận thức của cộng đồng về ung thư gan và một chương trình tầm soát bệnh gan trên cả nước.

1.   Thống kê về ung thư gan tại Việt Nam

Ung thư tế bào gan (Hepatocellular carcinoma, HCC, UTTBG) là dạng ung thư phổ biến nhất trên gan. Trong các bệnh lý ung thư thì  Ung thư tế bào gan nguyên phát (UTTBGNP) là một trong các bệnh lý ác tính phổ biến nhất trên thế giới, là nguyên nhân của khoảng 1 triệu ca tử vong mỗi năm trên toàn cầu. Trên toàn thế giới thì ung thư gan đứng đầu danh sách các bệnh ung thư có số người tử vong cao hàng năm. Số lượng người mắc bệnh và tử vong hàng năm ngày càng tăng.

Theo thống kê của Tổ chức Y tế thế giới năm 2000 thì UTTBGNP là ung thư đứng hàng thứ 5 ở nam giới và hàng thứ 9 ở nữ giới, số lượng bệnh nhân UTTBGNP mới mắc trên thế giới ước tính trong năm là 564.000 ca (398.000 nam và 166.000 nữ), trong đó đại đa số (trên 80%) là ung thư biểu mô tế bào gan (UTTBG, tiếng Anh là Hepatocellular Carcinoma : HCC). Các thống kê khác cũng cho thấy ung thư gan là một trong những ung thư thường gặp nhất trên toàn cầu, nó chiếm khoảng 5% tất cả các bệnh ung thư.

Bệnh rất phổ biến tại các nước đang phát triển, đặc biệt là tại Đông Á và Đông Nam Á. Ở VN, ung thư gan là bệnh ung thư phổ biến thứ 3 ở nam và thứ 8 ở nữ. Dựa trên thống kê của Cơ quan Nghiên Cứu Quốc tế về Ung thư (International Agency for Research on Cancer, IARC) vào năm 2012 (http://gco.iarc.fr/today/home), VN có khoảng 5.000 ca bệnh ung thư gan hằng năm (80% là bệnh nhân nam) (1).

Tuy nhiên, cũng theo IARC, hằng năm VN có thêm 22.000 ca bệnh ung thư gan mới (nhiều nhất trong các loại ung thư) với 76% là nam (1). Trong cùng thời gian, VN cũng có gần 21.000 ca tử vong do ung thư gan gây ra (nhiều nhất trong các loại ung thư) với 76% là bệnh nhân nam (nhiều nhất trong các loại ung thư ở nam, và thứ 2 ở nữ) (1). Dựa trên số ca bệnh mới và số ca tử vong, chúng ta có thể thấy hầu hết bệnh nhân ung thư gan chỉ phát hiện ung thư khi bệnh đã ở giai đoạn cuối, dẫn đến thời gian

sống sót thấp hơn 1 năm. Hơn nữa, những số liệu ở trên chỉ được ước đoán từ 3 nguồn: dữ liệu ung thư ở TPHCM và Hà Nội từ năm 2007-2009, và dữ liệu tử vong ở vùng nông thôn năm 2005-2006 (1). Vì vậy, số liệu thống kê về ung thư ở các vùng của Việt Nam còn nhiều thiếu sót, và là một hướng nghiên cứu cần được chú ý.

 Với tỉ lệ người mắc bệnh viêm gan siêu vi B , và đặc biệt là viêm gan siêu vi C, ngày càng tăng cao trong cộng đồng. Thì số lượng người mắc bệnh ung thư gan cũng ngày càng gia tăng. Người ta nhận thấy có sự liên quan mật thiết giữa chúng, và đa số bệnh nhân ung thư gan thường có xơ gan kết hợp, tỉ lệ này là khoảng 50 tới 80%. Khoảng 5% bệnh nhân xơ gan sẽ phát triển thành ung thư gan.

2.   Các yếu tố nguy cơ đối với bệnh ung thư gan

- Virus viêm gan B:

Đây là yếu tố đã được công nhận là yếu tố nguy cơ hàng đầu của UTTBG. Trên thế giới hiện nay, người ta ước tính có khoảng 360 triệu người bị nhiễm virus viêm gan B mạn tính mà trong số đó khoảng 25% có thể sẽ có UTTBG.

Theo Beasley R.P, năm 1981, với một nghiên cứu về quần thể tại Đài loan, theo dõi 22.707 người trong 8 - 9 năm. Nghiên cứu này cho thấy 90% các trường hợp UTTBG có HbsAg(+) mạn, gấp 100 lần so với người không có HbsAg.

Sử dụng các phương pháp xét nghiệm hiện đại về sinh học phân tử càng chứng tỏ vai trò gây bệnh UTTBG của viêm gan virus B và C mạn. HBVDNA trong huyết thanh và trong mô gan được tìm thấy trong 82% và 91% của những trường hợp UTTBG có HbsAg(+) và trong 33% và 47% của những trường hợp UTTBG mà HbsAg(-).

Ở châu Á, ít nhất 1 trong 200 bệnh nhân nhiễm siêu vi B sẽ mắc bệnh ung thư gan mỗi năm (0.5%/năm). Tỉ lệ này tăng lên 1%/năm ở bệnh nhân từ 70 tuổi trở lên, và 2.5%/năm ở bệnh nhân xơ gan. Người mang siêu vi B có khả năng mắc ung thư gan cao hơn 100 lần so với người không mang siêu vi (2-4). Nam giới ở châu Á dưới 40 tuổi không cần tham gia tầm soát ung thư, trừ khi có cha hay mẹ bị ung thư gan. Ở nữ giới, độ tuổi cần tham gia tầm soát là từ 50 tuổi (Bảng 1). Đặc điểm di truyền của siêu vi B cũng là một yếu tố quan trọng. Người bệnh siêu vi B týp C có nguy cơ phát triển ung thư gan cao hơn siêu vi B týp B (5,6).

- Virus viêm gan C:

Đây là yếu tố nguy cơ đứng hàng thứ hai của UTTBG, sau viêm gan virus B mạn. Nhiễm viêm gan virus C mạn là nguyên nhân chính của UTTBG ở các nước phương Tây và Nhật bản. Trên thế giới, khoảng 170 triệu người ( 3% dân số thế giới ) bị nhiễm viêm gan virus C mạn, thường lây truyền bằng đường tình dục và tiêm chích. Mỗi năm lại tăng thêm 3 - 4 triệu người nhiễm BCV mới.

Người ta đã tính khoảng 2 - 4% những người nhiễm HCV mạn sẽ tiến triển thành UTTBG. Người có bệnh xơ gan với siêu vi C mãn tính có nguy cơ phát triển ung thư gan cao nhất với tỉ lệ 2% - 8%/năm. Tuy nhiên, người nhiễm siêu vi C nhưng không bị xơ gan có nguy cơ thấp. Vì vậy, các tài liệu chỉ khuyến cáo người bệnh đồng thời bị xơ gan và mắc siêu vi C nên tham gia chương trình tầm soát (7-9).

Bệnh nhân nhiễm HIV và siêu vi B hay C có bệnh gan phát triển nhanh, và khi bệnh đến giai đoạn xơ gan, thì có nguy cơ cao phát triển thành ung thư gan. Thống kê cho thấy 25% ca tử vong ở người nhiễm HIV sau khi điều trị chống HIV là do ung thư gan gây ra (2,10).

- Rượu:

Rượu cũng là một yếu tố nguy cơ quan trọng của UTTBG. Tuy rượu không có tác dụng gây ung thư trực tiếp nhưng vai trò độc hại của rượu uống kéo dài nhiều năm đã được chứng minh có liên quan đến nhiều ung thư như ung thư vòm họng, hầu, thanh quản, thực quản…

Rượu uống nhiều và kéo dài nhiều năm sẽ gây xơ gan và đó là cái nền để gây ra UTTBG. Ở những nước , như Mỹ, tỉ lệ lưu hành HBV thấp, nguy cơ bị ung thư gan tăng cao đến 40% ở những người uống rượu nhiều.

Một nguy cơ khác gây ra ung thư gan là bệnh Gan nhiễm mỡ không liên quan đến rượu (Nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD). Bệnh xảy ra do các rối loạn trao đổi chất và tình trạng béo phì gây ra. Với tỉ lệ béo phì ngày càng tăng cao ở VN (3,2% trong thanh thiếu niên ở thành phố Hồ Chí Minh, VN), nguy cơ ung thư gan từ béo phì là một hướng nghiên cứu cần được chú ý (11)

Nghiện rượu làm tăng khả năng bị ung thư gan. Một nghiên cứu tại MD Anderson cho thấy bệnh gan từ nghiện rượu chiếm gần 1/3 tổng số ca ung thư gan (12).

- Aflatoxin (AF):

Là một mycotoxin được tiết ra từ các loài nấm mốc Aspergillus flavus, A.parasiticus thường mọc trên đậu phộng và các hạt ngũ cốc bị ẩm ướt. Từ lâu người ta đã chứng minh chúng có thể gây ung thư gan thực nghiệm trên súc vật. Đây là một chất gây ung thư tương tác với virus viêm gan B để tăng đáng kể nguy cơ bị UTTBG. Khảo sát của Huong et al. (2016) cho thấy aflatoxin B1 hiện diện trong 85% mẫu thức ăn tại Lào Cai với nồng độ  (39.4 ng/kg thể trọng/ngày) cao  gấp  nhiều  lần  mức cho  phép  (17.1 ng/kg thể trọng/ngày), và đây là một nguy cơ quan trọng dẫn đến ung thư gan (14).

- Xơ gan và các bệnh gan mạn tính :

Đa số các UTTBG phát triển trên nền gan đã bị xơ, nhất là xơ gan kiểu hậu viêm gan. Tỉ lệ phát bệnh UTTBG hàng năm tăng theo mức độ nặng của thương tổn gan: 0,5 - 1% với viêm gan mạn và xơ gan.

Bên cạnh đó, một số bệnh mạn tính của gan cũng đưa đến UTTBG như :

- Viêm gan nhiễm mỡ không do rượu.

- Hội chứng Budd - Chiari: thường gặp ở Nam Phi, nơi mà 47% chuyển thành UTTBG.

- Xơ gan tự miễn.

- Xơ gan ứ mật tiên phát.

- Chứng nhiễm sắc tố di truyền.

- Bệnh Wilson

- Những bệnh chuyển hóa như rối loạn chuyển hóa pocphirin, thiếu hụt alpha 1 antitrypsin.

- Các yếu tố nguy cơ khác:

- Dioxin/chất độc màu da cam

- Thuốc trừ sâu

- Các hóa chất tìm thấy trong nước uống không sạch.

- Yếu tố gia đình

- Các ký sinh trùng.

Bảng 1. Các nhóm bệnh nhân nên tham gia chương trình tầm soát ung thư gan theo khuyến cáo của Hiệp hội Nghiên cứu Bệnh Gan Mỹ (American Association for the Study of Liver Disease, AASLD) và Hiệp hội Nghiên cứu Gan châu Âu (European Association for the Study of Liver, EASL) (2, 13).

Nam châu Á trên 40 tuổi có mang mầm bệnh siêu vi B Nữ châu Á trên 50 tuổi có mang mầm bệnh siêu vi B

Người mang mầm bệnh siêu vi B với tiền sử ung thư gan trong gia đình

Bệnh nhân không bị xơ gan nhưng nhiễm siêu vi C mãn tính và bị xơ hoá gan nặng

Bệnh nhân xơ gan

4.1 Các biểu hiện lâm sàng :

- Một số đặc trưng về tuổi và giới:

UTTBG thường gặp nhiều ở lứa tuổi từ 50 - 60 tuổi, tuy nhiên nhiều nghiên cứu cho thấy tuổi trung bình ở các nuớc Đông Nam Á và châu Phi thường thấp hơn các nước khác.

Theo Okuda, tuổi trung bình của UTTBG ở Nhật Bản là 56,8 tuổi ở nam và 59,9 tuổi ở nữ.

Về giới, phần lớn các nghiên cứu trên thế giới và trong nước đều nhận thấy UTTBG thường gặp ở nam nhiều hơn nữ, với tỉ lệ nam/nữ thay đổi từ 2/1 đến 9/1.

- Triệu chứng lâm sàng:

- Triệu chứng cơ năng:

-    Cảm giác đau hoặc tức hạ sườn phải, đây là triệu chứng thường gặp nhất với khoảng trên 50% bệnh nhân. Ở châu Phi, Trung Quốc, đau bụng được thấy ở 75 - 90% bệnh nhân.

-    Cảm giác đầy bụng hoặc trướng bụng do cổ trướng thường gặp ở khoảng 50% bệnh nhân.

-    Sụt cân và chán ăn cũng là các triệu chứng thường gặp, chiếm tỉ lệ từ 30 – 95%.

-    Xuất huyết tiêu hóa là biểu hiện ít gặp.

-    Vàng da thường là do chèn ép đường mật hoặc do rối loạn chức năng tế bào gan. Tần suất của vàng da tắc mật vào khoảng 1,9% trong nghiên cứu của Okuda và 2,1% trong một nghiên cứu khác ở Pháp.

-    Đau xương do di căn xương thường khu trú ở cột sống , xương sườn , xương đùi và xương hộp sọ.

-    Khó thở được mô tả trong một số trường hợp có tràn dịch hay tràn máu màng phổi. Hiếm hơn là do khối u di căn lan tràn ở phổi.

-    Sốt kéo dài gặp ở 10 - 40% bệnh nhân.

- Triệu chứng thực thể :

-    Gan to: là triệu chứng thường gặp nhất. Gan thường có tính chất như bề mặt ghồ ghề không đều, lổn nhổn, bờ không đều, mật độ cứng hoặc chắc, ấn không đau hoặc chỉ đau tức nhẹ.

-    Tràn dịch màng bụng : triệu chứng này gặp ở 60% bệnh nhân ở phương tây và 35 – 50% các bệnh nhân ở châu Phi và phương Đông.

-    Tràn máu màng bụng: thường là do khối u gan vỡ vào ổ bụng. Theo Okuda, trên 50% trường hợp ugn thư gan tiến triển có tràn máu màng bụng khi mổ tử thi.

-    Lách to: là một triệu chứng liên quan đến hội chứng tăng huyết áp tĩnh mạch cửa. Tỉ lệ lách to trong ung thư gan thay đổi từ 15 - 48%.

-    Yếu cơ: liên quan đến tình trạng chán ăn và sụt cân, thường gặp trong 25% các trường hợp.

-    Các triệu chứng khác có thể gặp trong UTTBG như : tuần hoàn bàng hệ ở thành bụng, nốt giãn mạch hình sao và hồng ban lòng bàn tay.

- Một số thể lâm sàng hiếm gặp của UTTBG :

- Cơn đau bụng cấp :

Bệnh cảnh này thường gây ra do vỡ khối u gan vào ổ bụng gây ra tình trạng đau bụng cấp. Biến chứng này thường gặp ở những vùng có tỉ lệ phát bệnh cao, các khối u càng nằm nông thì càng dễ xảy ra biến chứng này. Các khối u gan thường vỡ một cách tự phát hoặc do chấn thương dù rất nhẹ.

Kỹ thuật chụp động mạch gan cấp cứu sẽ giúp xác nhận chẩn đoán chảy máu từ gan vào khoang phúc mạc.

- Thể vàng da tắc mật:

Bệnh cảnh này chỉ gặp trong khoảng 10% các bệnh nhân UTTBG ở các vùng có tỉ lệ phát bệnh cao.

Hội chứng tắc mật thường che lấp các triệu chứng khác của UTTBG, vàng da và niêm mạc rất đậm là triệu chứng nổi bật nhất.

- Các thể lâm sàng do ung thư xâm lấn mạch máu:

Khối u gan khi xâm lấn vào các tĩnh mạch trên gan có thể gây ra bệnh cảnh tương tự hội chứng Budd – Chiari.

Một nghiên cứu ở Nam Phi cho thấy tỉ lệ ung thư gan xâm lấn vào động mạch là 14%, xâm lấn vào tĩnh mạch chủ dưới là 9% và xâm lấn vào tâm nhĩ phải là 2%.

- Hội chứng trung thất trên :

UTTBG cũng có thể xâm lấn vào tĩnh mạch chủ trên, trong trường hợp này trên lâm sàng thường có hội chứng trung thất trên.

- Đau xương:

Cũng là một thể hiếm gặp trong UTTBG. Đau xương thường do khối di căn vào xương gây hủy xương, có thể gây gãy xương bệnh lý. Tỉ lệ di căn vào xương trên lâm sàng vào khoảng 3 – 20%.

- Thể thương tổn phổi:

Tỉ lệ di căn phổi thường gặp ở 19% và dấu hiệu cơ hoành phải nâng cao gặp ở 30% ở các bệnh nhân da đen bị UTTBG.

- Thể sốt :

Sốt có khi là triệu chứng lâm sàng nổi bật nhất và là triệu chứng khởi phát của UTTBG. Sốt thường nhẹ hoặc trung bình, sốt từng cơn hoặc sốt liên tục. Triệu chứng sốt thường gặp ở tỉ lệ 6 – 54%, một số trường hợp có kèm theo tăng bạch cầu nên dễ chẩn đoán nhầm với một bệnh lý nhiễm trùng.

4.2 -  Các biểu hiện cận lâm sàng :

- Huyết học :

Thiếu máu gặp trong gần 50% các bệnh nhân bị UTTBG. Thiếu máu nặng thường do nôn ra máu hoặc xuất huyết trong ổ bụng.

Trong một nghiên cứu ở Nam Phi, có 21% có tăng bạch cầu. Ngược lại có 6,5% có giảm bạch cầu.

- Các biến đổi hóa sinh :

Các biến đổi này tùy thuộc vào giai đoạn của UTTBG và của bệnh gan trước đó.

Ở các bệnh nhân xơ gan tiến triển , nồng độ albumine huyết thanh, phức hệ prothrombin sẽ giảm, bilirubine máu sẽ tăng.

- Các chất chỉ điểm ung thư :

Alpha-feto-proteine (AFP) và descarboxyprothrombin (DCP) có vai trò quan trọng trong việc chẩn đoán UTTBG.

Taketa K và cs, đã định lượng hàm lượng AFP huyết thanh ở 95 bệnh nhân UTTBG và 516 bệnh nhân bị bệnh gan mạn tính. Kết quả cho thấy với hàm lượng AFP>20ng/ml được coi là dương tính. Theo Dominique Franco : khi hàm lượng AFP>100 ng/ml thì gần như chắc chắn có UTTBG. Còn tại Nhật Bản, Okuda K và cs lấy mức AFP> 200 ng/ml là mốc chẩn đoán với UTTBG, thì độ nhạy của AFP đạt là 77,6%. Theo nhiều tác giả , thì khi nồng độ AFP > 500 ng/ml thì gần như chắc chắn là UTTBG.

- Các phương tiện chẩn đoán hình ảnh :

Hiện nay có 4 phương tiện chẩn đoán hình ảnh giúp cho việc chẩn đoán UTTBG được dễ dàng và chắc chắn hơn. Đó là:

- Siêu âm

- Chụp vi tính cắt lớp ( CT Scan)

- Chụp cộng hưởng từ (MRI)

- Chụp mạch máu xóa nền (DSA)

4.3. Lược đồ chẩn đoán ung thư gan

Siêu âm giúp phát hiện các thương tổn hay bướu nhỏ trong gan. Các thương tổn này sẽ được xác nhận thông qua các phương pháp chụp hình (siêu âm, chụp cộng hưởng từ MRI, hay chụp cắt lớp CT) hay sinh thiết gan theo qui trình ở hình 1 (13, 20).

Đối với bệnh nhân có nguy cơ bị ung thư cao (ví dụ, mắc phải xơ gan), chụp hình tương phản (CT hay MRI) có thể xác nhận bệnh nhân bị ung thư gan. Do tế bào ung thư chỉ được nuôi bằng máu động mạch, trong khi tế bào gan có cả máu tĩnh mạch và động mạch chảy vào, hình thái của bướu sẽ khác biệt với tế bào xung quanh trên phim chụp hình tương phản tĩnh mạch và động mạch (Hình 2). Khi thấy các dấu hiệu này, chẩn đoán được xác nhận là dương tính và không cần làm sinh thiết (2,13).

Đối với bệnh nhân có nguy cơ thấp (không mắc bệnh xơ gan), nếu siêu âm phát hiện bướu<1 cm, nên siêu âm lại sau đó 3 tháng; nếu bướu >1 cm, cần chẩn đoán bằng các phương pháp chẩn đoán hình ảnh. Nếu không thấy các dấu hiệu điển hình bằng 1 trong 2 phương pháp (CT và MRI),sinh thiết gan cần được thực hiện (Hình 1)

Tuy có hiệu quả cao trong chẩn đoán, sinh thiết gan cũng có những sai lệch tạo ra từ quá trình lấy mẫu và có các biến chứng (thấp hơn 3% tổng số ca). Thêm vào đó, tế bào ung thư giai đoạn đầu có thể bị nhầm lẫn với các bướu xơ gan, dẫn đến chẩn đoán không chắc chắn. Trong các trường hợp này, sử dụng các chất nhuộm protein chuyên biệt có thể hữu ích. Ví dụ, tế bào ung thư gan thường sản xuất các protein glypican 3, glutamine synthetase, heat shock protein 70, và clathrin heavy chain. Kết quả nhuộm màu dương tính đối với 2 trong số 4 protein này là một chỉ dấu rõ ràng cho ung thư gan (2,13). So sánh sinh thiết từ một bướu với các tế bào bình thường xung quanh cũng giúp xác định bướu ác tính. Bệnh nhân có các thương tổn nghi ngờ mà không thể chẩn đoán được qua sinh thiết cần được theo dõi kĩ, và đôi khi cần làm sinh thiết lần hai (13).

Hình 1. Qui trình xác định bệnh ung thư gan ở bệnh nhân xơ gan hay viêm gan siêu vi B mãn tính theo AASLD (2).

Cho đến nay, có nhiều cách để phân chia giai đoạn bệnh UTTBG, trong đó kinh điển nhất là hệ thống phân loại TNM và Okuda. Gần đây, có nhiều hệ thống phân chia giai đoạn UTTBG khác được đưa ra như : BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer ) của Tây Ban Nha, JIS ( Japan Integrated Staging Score ) của Nhật Bản, CLIP ( Cancer of the Liver Italian Program ) của Ý, VISUM-HCC ( Vienna Survival Model for HCC ) của Áo, CUPI ( Chinese University Prognostic Index ) của Trung Quốc… Mỗi hệ thống đều có ưu , nhược điểm riêng , nhưng chưa có hệ thống nào được xem là hoàn hảo. Riêng cách phân chia giai đoạn chức năng gan của Child-Pugh áp dụng cho xơ gan vẫn có giá trị trong các nghiên cứu về UTTBG để đánh giá dự trữ chức năng gan.

Xếp giai đoạn UTTBG theo Ủy ban nghiên cứu ung thư Hoa Kỳ

          Xếp giai đoạn UTTBG theo Okuda :

Giai đoạn I = 0 điểm; giai đoạn II = 1 – 2 điểm; giai đoạn III = 3 – 4 điểm.

Hình 3. Phân loại ung thư gan và hướng điều trị theo tiêu chuẩn Barcelona (BCLC). Chỉ số PS được dùng để đánh giá tình trạng thể chất và hoạt động của bệnh nhân ung thư (27,28,31).

6.   Các phương pháp phẫu thuật gan

Có hai phương pháp cắt gan: có kế hoạch và không kế hoạch.

- Cắt gan không kế hoạch: cắt một phần gan mà không căn cứ vào sự phân bố mạch máu.

- Cắt gan có kế hoạch: cắt gan căn cứ vào sự phân bố mạch máu, tìm và cặp cuống mạch. Có các phương pháp : (1) phương pháp của Lortat Jacob bộc lộ và thắt các cuống mạch -mật của phần gan định cắt, phương pháp này mất nhiều thời gian và mất nhiều máu. (2) phương pháp của Tôn Thất Tùng bộc lộ các cuống mạch trong nhu mô bằng cách bóp vỡ nhu mô bằng ngón tay, phương pháp này nhanh và ít mất máu hơn. (3) phương pháp Henri-Bismuth : là sự phối hợp của 2 phương pháp trên. (4) Trong thời gian gần đây thì nhiều nơi trên thế giới đã áp dụng kỹ thuật của Takasaki trong phẫu thuật cắt gan.

Có nhiều loại cắt gan như : cắt thùy phải gan, cắt thùy trái gan, cắt 1 phân thùy, cắt 3 phân thùy hay cắt phân thùy trái. Các trường hợp cắt gan dưới 3 phân thùy gọi là cắt gan nhỏ và khi cắt từ 3 phân thùy trở lên gọi là cắt gan lớn.

Ở bệnh nhân giai đoạn đầu, phẫu thuật đem lại tỉ lệ sống sót 5-năm khoảng 70% cho một số trường hợp. Ở bệnh nhân giai đoạn cuối, hiệu quả phẫu thuật còn chưa rõ ràng. Hầu hết bệnh nhân ung thư mắc những bệnh gan tiềm ẩn khác, vì vậy, khi phẫu thuật cần tính đến vị trí và qui mô bướu ác tính, cũng như tình trạng các bướu lành khác. Chỉ số Child-Pugh và Mô hình bệnh Gan giai đoạn cuối (Model for End-Stage Liver Disease, MELD) thường được dùng để đánh giá mức độ trầm trọng của ung thư gan và hướng điều trị thích hợp.

Chỉ số Child-Pugh (CTP) được dùng để phân loại bệnh nhân mắc bệnh gan vào một trong

3 nhóm (A, B, và C) với tỉ lệ sống sót khác nhau (Bảng 2). Chỉ số CTP A dành cho bệnh nhân có gan hoạt động bình thường, chỉ số B thể hiện rối loạn vừa phải trong gan, và chỉ số C thể hiện rối loạn chức năng gan trầm trọng (21). Tỉ lệ sống sót sau 1 năm và 2 năm cho bệnh nhân gan dựa trên chỉ số CTP lần lược là 100% và 85% với CTP A, 80% và 60% với CTP B, và 45% và 35% với CTP C (21).

Chỉ số MELD được dùng để đánh giá mức độ trầm trọng của bệnh gan (22). MELD =3.78 x ln[bilirubin huyết thanh (mg/100 mL)] + 11.2 x ln[INR] + 9.57 x ln[creatinine huyết thanh (mg/100 mL)] + 6.43. Trong công thức này, ln là logarit tự nhiên, INR là thời gian đông máu. Khi tính toán MELD, chúng ta cần lưu ý hai điểm. Một, nếu bệnh nhân được lọc thận 2 lần trong vòng 7 ngày trước đó, thì chỉ số creatinine bằng 4. Hai, nếu chỉ số nào có giá trị nhỏ hơn 1 thì dùng 1 để thay thế trong tính toán. Kết quả MELD được làm tròn và nằm trong khoảng 4 đến 60. Bệnh nhân có chỉ số MELD > 10 cần được xem xét cho chương trình ghép gan. Dựa trên MELD, khả năng tử vong trong 3 tháng của bệnh nhân như sau (22):

Bảng 2. Tính toán chỉ số Child-Turcotte-Pugh (CTP). Điểm CTP là tổng điểm của các thông số. Phân loại CTP, nhóm A = 5-6 điểm, nhóm B = 7-9 điểm, nhóm C = 10-15 điểm (21).

Phẫu thuật cắt gan . Nếu bệnh nhân ung thư không có tiền sử xơ gan, phẫu thuật cắt gan là lựa chọn phổ biến với kết quả phẫu thuật tốt và tỉ lệ tử vong thấp. Nếu bệnh nhân có tiền sử xơ gan, cần xác định kĩ các yếu tố bệnh nhằm giảm thiểu nguy cơ thoái hoá chức năng gan sau khi mổ. Thông thường, cắt thuỳ phải của gan làm tăng nguy cơ rối loạn chức năng gan hơn là cắt thuỳ trái (24, 25).

Đa số các trường hợp UTTBGNP phát triển trên nền gan bệnh lý (xơ gan) do vậy có nguy cơ gây suy gan sau mổ cắt gan. Trong phẫu thuật cắt gan lớn, người ta cần phải chú ý phần gan còn lại, cụ thể là V (thể tích ) gan còn lại sau cắt bỏ . Phụ thuộc vào nhu mô gan mà người ta có chỉ số thích hợp trước khi có chỉ định điều trị đối với UTTBGNP:

- Chỉ định cắt gan lớn:  khi V gan còn lại đủ, nghĩa là tỉ lệ V gan còn lại / trọng lượng cơ thể (P) ≥ 1% hoặc V gan còn lại / V gan chuẩn ≥ 40%

- Nút tĩnh mạch cửa : khi V gan còn lại không đủ, nghĩa là tỉ lệ V gan còn lại/P < 1% hoặc V gan còn lại / V gan chuẩn < 40%

Để hạn chế đến mức tối thiểu biến chứng suy gan sau mổ cắt gan cần đánh giá chính xác thể tích gan còn lại. Trong các phương pháp khảo sát tiền phẫu, phương pháp đo thể tích gan bằng chụp cắt lớp điện toán (CLĐT), là phương pháp không xâm lấn và dễ áp dụng. Ứng dụng trong cắt gan: có thể cắt bỏ 75% gan với người có nhu mô gan bình thường về chức năng cũng như hình thái, 25% còn lại vẫn đáp ứng được toàn bộ chức năng gan. Nhưng với những trường hợp gan bệnh thì nhu mô gan còn lại phải nhiều hơn, cụ thể là thể tích gan còn lại so với thể tích gan chuẩn RLVSLV (remnant liver volume standard liver volume ratio) từ 40% hoặc thể tích gan còn lại so với trọng lượng cơ thể RLVBW (remnant liver volume body weight ratio) phải từ 0,8%. Ngoài ra, trong phẫu thuật cắt gan lớn phải đánh giá chức năng gan. Hiện nay trên thế giới áp dụng hai bilan là độ Child Pugh và độ thanh thải ICG (Indocyanine Green). Độ thanh thải của ICG được thực hiện bằng cách theo dõi nồng độ ICG trong máu (với liều sử dụng 0,5 mg/kg) tại các thời điểm sau tiêm 15 phút, 20 phút. Nếu nồng độ ICG còn lại < 10% cho phép cắt 3 phân thùy, nếu nồng độ ICG từ 11-15% cho phép cắt gan phải hay gan trái, nếu nồng độ ICG từ 16- 25% cho phép cắt 1 phân thùy và nếu nồng độ  ICG > 26% cho phép khoét u. Đối với phân độ Child-Pugh (đánh giá chức năng gan dựa vào các thông số như: bilirubin toàn phần trong máu, albumin huyết thanh, INR, dịch bụng và bệnh lý gan não): Chlid A cho phép cắt bỏ 2 phân thùy gan (gan phải hay gan trái), Child B cho phép cắt bỏ 1 phân thùy, Child C không có chỉ định phẫu thuật cắt gan ngay cả đối với phẫu thuật khoét bỏ u.

Việc lựa chọn bệnh nhân thích hợp cho phẫu thuật ảnh hưởng lớn đến kết quả sau khi mổ. Ở Nhật, bệnh nhân được đánh giá bằng cách kiểm tra sự duy trì của chất nhuộm Indocyanine Green (ICG) (26). ICG (0.5 mL/kg) được tiêm vào máu và được đo sau 15 phút theo công thức như sau: ICGR15 = (Nồng độ ICG trong máu ở phút 15 / Nồng độ ICG trong máu ở phút 0) x 100 (%). ICGR15 thường nằm trong khoảng 0% - 10% và có tương quan với chỉ số MELD. Chỉ số ICGR15 càng cao thì nguy cơ tử vong trong và sau phẫu thuật càng cao. ICGR15 = 14% thể hiện nguy cơ tử vong cao gấp 3 lần so với bệnh nhân trong khoảng bình thường (26).

Tại Mỹ và châu Âu, bệnh nhân được lựa chọn dựa trên tình trạng tăng áp lực tĩnh mạch cửa. Bệnh nhân có nồng độ bilirubin trong máu bình thường và không có tăng áp tĩnh mạch cửa có kết quả sau phẫu thuật tốt nhất (không bị thoái hoá chức năng gan sau mổ, tỉ lệ sống sót 5-năm là 70%) (2,13). Bệnh nhân bị tăng áp tĩnh mạch cửa thường bị tình trạng cổ trướng sau khi mổ với tỉ lệ sống sót 5-năm thấp hơn 50%. Nếu có nồng độ bilirubin cao và bị tăng áp tĩnh mạch cửa thì tỉ lệ sống sót thấp hơn 30% bất kể chỉ số Child- Pugh ra sao (2). Một chỉ dấu cho bệnh nhân bị tăng áp tĩnh mạch cửa là số lượng tiểu cầu thấp hơn 100.000/mm3 máu và lách  to (2).

Ở châu Á,  phẫu thuật cắt gan cũng thường được áp dụng cho bệnh nhân có tế bào ung thư đa nhân hay cao huyết áp, mặc dù tỉ lệ sống sót sau 5-năm giảm còn 50 - 60% (13). Hiện nay, phẫu thuật cắt gan nội soi đã được sử dụng phổ biến với hiệu quả tăng cao, và liệu pháp đốt tế bào có thể được sử dụng trên các tế bào có thể tiếp cận được và nhỏ hơn 2cm (2,3,13).

Tái phát bệnh sau phẫu thuật (lên đến 70% tổng số ca sau 5 năm) thường do di căn từ tế bào ung thư cũ hay phát triển tế bào ung thư mới từ các mô gan còn lại. Nếu được theo dõi kĩ, bệnh nhân có thể được chữa trị bằng phẫu thuật nhắc lại, đốt tế bào, hay ghép gan, giúp kéo dài thời gian sống. Hiện chưa có thuốc nào được chứng nhận chữa trị bệnh tái phát sau phẫu thuật cắt gan. Một số thử nghiệm lâm sàng qui mô nhỏ cho thấy kết quả tích cực từ retinoids, liệu pháp miễn dịch, và I-131 Lipiodol, nhưng chúng chưa được chứng nhận qua các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, và thuốc sorafenib không có hiệu quả trong ngăn ngừa tái phát bệnh (13).

Ghép gan. Ghép gan được chỉ định cho bệnh nhân giai đoạn đầu phù hợp với tiêu chuẩn Milan và không thể tiến hành phẫu thuật cắt bỏ , tiêu chuẩn Milan là :1 bướu ung thư nhỏ hơn 5 cm hay tối đa 3 bướu và không bướu nào lớn hơn 3 cm, và các bướu không lan vào mạch máu hay ra bên ngoài gan (29,30). Đối với các bệnh nhân này, ghép gan có tỉ lệ sống sót 5-năm là 70% với tỉ lệ tái bệnh vào khoảng 10%, và tỉ lệ sống sót 10-năm là>50%. Ghép gan cho phép loại bỏ tế bào ung thư di căn không phát hiện được, và nguy cơ phát triển tế bào ung thư mới. Tuy nhiên, ghép gan là một cuộc đại phẫu với nhiều rủi ro. Đối với bệnh nhân chờ ghép gan, các biện pháp điều trị giúp ngăn ngừa bệnh phát triển là rất cần thiết. Nhận gan từ những người hiến tạng còn sống là một giải pháp nhằm làm giảm nguy cơ chờ đợi quá lâu; hiệu quả từ các phẫu thuật ghép gan này tương đương với gan nhận từ người đã qua đời. Các thuốc hạn chế hoạt động của các protein thúc đẩy sự hình thành ung thư (Ví dụ: mechanistic target of rapamycin, mTOR) như sirolimus hay everolimus thường được thêm vào liệu pháp ngăn chặn hệ miễn dịch. Tuy nhiên, các thuốc này không có hiệu quả chống lại tái phát bệnh trong các khảo sát lâm sàng ngẫu nhiên (13). Bệnh nhân bị viêm gan B thường có kết quả ghép gan tốt hơn bệnh nhân bị viêm gan C. Điều này cho phép nhiều nhà khoa học gợi ý mở rộng tiêu chuẩn ghép gan cho bệnh nhân siêu vi B (2,13).

7.   Các phương pháp điều trị tại chỗ

Đốt tế bào dưới da. Các liệu pháp này thường được áp dụng cho bệnh nhân giai đoạn đầu hay giữa (BCLC 0-B) không thích hợp cho phẫu thuật. Bướu bị tiêu huỷ bằng hoá chất (cồn nguyên chất, acid acetic, hay nước muối đun sôi), hay bằng cách thay đổi nhiệt độ (sóng radio, vi sóng, laser hay liệu pháp đông lạnh) (2). Phương pháp tiêu huỷ tế bào chỉ được áp dụng cho bệnh nhân có ít hơn 3 bướu với kích thước từ 3-4 cm, và tiếp cận được nhờ siêu âm dẫn đường (13).

Tiêm cồn là liệu pháp được sử dụng phổ biến nhất. Đối với bướu ung thư <2cm, tiêm cồn tiêu huỷ 90-100% tế bào ung thư. Tỉ lệ này giảm xuống 70% ở bướu từ 2-3 cm và 50% ở bướu 3-5 cm. Bệnh nhân có chỉ số CTP A được tiêu huỷ tế bào thành công có tỉ lệ sống sót 5- năm 50%, tương đương với giải phẫu cắt bỏ. Nhược điểm của tiêm cồn là bệnh nhân cần được tiêm liên tục trong nhiều ngày và khó tiêu huỷ hoàn toàn bướu ung thư >3cm do cồn không thể vào hết toàn bộ bướu (2).

Phương pháp hủy u bằng điện cao tần (Radio Frequency Ablation – RFA): Được Rossi thực hiện đầu tiên năm 1993, cho một dòng điện xoay chiều tần số cao 480KHz chạy qua một điện cực dưới dạng kim. Dưới sự hướng dẫn của siêu âm, kim được đặt qua da xuyên gan vào u. Phương pháp này có kết quả tốt với những khối u < 3 cm. Chỉ định cho những bệnh nhân không có khả năng phẫu thuật do vị trí u, nhiều u hay xơ gan. Đốt tế bào bằng sóng radio có hiệu quả điều trị cao hơn và thời gian tái bệnh thấp hơn tiêm cồn (32,33). Một điện cực có một hay nhiều mũi cho phép truyền nhiệt vào trong tế bào ung thư nhằm tiêu huỷ bướu. Đối với bướu <2cm, sóng radio đem lại hiệu quả tương đương tiêm cồn, nhưng có số lần điều trị ít hơn. Hơn nữa, sóng radio đem lại kết quả tốt hơn đối với bướu >2cm. Nhược điểm của nó là giá thành cao và tỉ lệ phản ứng phụ cao (tích nước màng phổi, chảy máu màng bụng ở gần 10% số ca). Tỉ lệ chết trong phẫu thuật là từ 0 đến 0.3% (2).

Với nhiều ưu điểm, đốt tế bào bằng tia sóng là phương pháp diệt tế bào ung thư tiêu chuẩn ở bệnh nhân giai đoạn đầu với tỉ lệ sống sót-5 năm là 60%. Tuy nhiên, tiêm cồn cũng là giải pháp hữu ích đối với các bướu ung thư gần các tĩnh mạch gan lớn và ống mật, hay ở những bệnh viện không có điều kiện. Mặc dù nguy cơ tái phát bệnh sau khi đốt tế bào cao hơn giải phẫu cắt bỏ, tác dụng lâu dài của hai phương pháp là như nhau, và đốt tế bào đã được khuyến cáo là liệu pháp đầu tiên cho bướu ung thư có kích thước <2cm (13).

Liệu pháp thông động mạch. Phương pháp phổ biến nhất là Hoá trị Nội soi qua Ống thông Động mạch (TACE). Cần lưu ý là TACE không chữa trị tận gốc mà chỉ giúp kéo dài sự sống của bệnh nhân (2). Phương pháp này bao gồm việc tiêm thuốc hoá trị (doxorubicin, mitomycin C, cisplatin, hay kết hợp) vào một hay nhiều nhánh của động mạch gan. Các thuốc này được nhồi vào trong các vi hạt hay hoà tan với Lipiodol (một chất dầu thẩm thấu chuyên biệt vào bướu ung thư gan). Bên cạnh đó, các hạt làm tắc mạch máu cũng được tiêm vào. Do tế bào ung thư phụ thuộc vào máu cung cấp từ động mạch gan, TACE dẫn tới sự hoại tử cấp ở các tế bào này do thiếu máu cục bộ. Đồng thời, các tế bào ung thư cũng chịu tác động lâu dài của thuốc hoá trị. Hiện nay, TACE thường được chỉ định theo yêu cầu, và bệnh nhân được đánh giá mỗi 6-8 tuần bằng chụp hình CT hay MRI, và các buổi trị liệu TACE được chỉ định thêm nếu các tế bào ung thư được phát hiện (2,13).

TACE là liệu pháp tiêu chuẩn cho bệnh nhân có nhiều bướu ung thư hay bướu lớn (BCLC B) hay các bướu nhỏ không thể cắt hay đốt bỏ được (BCLC A) (2). Tuy nhiên, bệnh nhân phải còn chức năng gan, không có triệu chứng ung thư, và không có mạch máu tập trung trong bướu hay tế bào ung thư lây lan trong gan. TACE đem lại hiệu quả tốt hơn rõ rệt so với chăm sóc hỗ trợ hay các trị liệu kém khác (thuốc tamoxifen và 5-fluorouracil uống). Tỉ lệ sống sót sau TACE lần lượt là 16-45 tháng (BCLC 0-A), 15,6-26,3 tháng (BCLC B), và 6,8-13,6 tháng (BCLC C). Kết hợp TACE và các thuốc khác (brivanib hay sorafenib) không làm tăng hiệu quả lâm sàng, đặc biệt là ở bệnh nhân ung thư giai đoạn cuối (13). Phản ứng phụ của TACE là chóng mặt, ói, giảm tế bào xương, rụng tóc, và thoái hoá chức năng thận (2).

Một liệu pháp thay thế TACE là hoá trị nội soi Y90, sử dụng các vi hạt chứa đồng vị phóng xạ Y90 để tiêu diệt tế bào ung thư. Hiệu quả của phương pháp này chưa được chứng nhận trên các khảo sát lâm sàng ngẫu nhiên. Hoá trị nội soi Y90 thường được cung cấp cho bệnh nhân không thích hợp cho TACE, như có bướu ung thư lớn, tế bào lan vào mạch máu, hay bệnh tiến triển trước khi tiến hành TACE. Liệu pháp thay thế thứ hai là nút mạch. Phương pháp này giống như TACE, tuy nhiên, không có thuốc hoá trị tiêm vào tế bào ung thư. Do đó, nút mạch có tỉ lệ đáp ứng và tỉ lệ sống sót thấp hơn so với TACE (3,13).